在肿瘤微环境(TME)的复杂生态系统中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)扮演着"帮凶"角色，它们通过分泌生长因子和重塑细胞外基质促进肿瘤进展。然而，正常成纤维细胞(NFs)如何被"策反"为CAFs的机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，这种转化是否必须依赖肿瘤细胞的直接指令？来自中国的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的研究给出了突破性答案。
研究团队首先从临床样本入手，分离配对的CAFs和NFs进行培养。通过条件培养基(CM)处理实验，发现CAFs能诱导NFs获得α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和波形蛋白(Vimentin)高表达等CAFs特征，这些转化后的细胞被命名为CEFs。更惊人的是，小鼠实验中CEFs不仅加速A549移植瘤生长，还诱发自发性肺转移。
深入机制研究发现，CAFs中高表达的CXCL12是转化关键。单独使用重组CXCL12处理NFs即可重现CAFs-CM的转化效果，而CXCL12拮抗剂AMD3100能阻断这一过程。通过siRNA敲低和抑制剂实验，证实STAT3磷酸化是CXCL12下游的关键事件——STAT3抑制剂Stattic处理或siSTAT3转染均能逆转CAFs特征获得。
研究还揭示了p53突变的特殊作用：携带p53T55R和p53P72R突变的p53S-CAFs具有更强的CXCL12分泌能力。临床数据分析显示，CXCL12表达与CAFs标志物呈正相关，且与肺癌不良预后相关，这为转化机制的临床相关性提供了支持。
关键技术方法包括：从肺癌患者组织分离原代CAFs/NFs；建立p53突变型(p53S)小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)模型；采用条件培养基培养系统；通过EdU掺入和Transwell实验检测增殖迁移；构建A549异种移植模型；运用Western blot分析信号通路；结合GEPIA2数据库进行临床相关性分析。
研究结果部分显示：
CAFs促进肺癌中NFs向CAFs转化：CAFs条件培养基诱导NFs表达α-SMA和Vimentin，增强其促癌迁移能力，动物实验证实CEFs促进肿瘤生长和肺转移。
p53S-CAFs赋予NFsCAF样特性：p53突变型CAFs通过分泌因子使NFs获得增殖迁移增强等表型，该效应依赖于CXCL12。
CAFs来源的CXCL12足以重编程NFs：外源CXCL12处理可独立诱导CAFs标志物表达，AMD3100处理或CXCL12敲低均可阻断转化过程。
CXCL12通过上调STAT3通路诱导转化：CXCL12特异性激活STAT3(Tyr705)磷酸化，STAT3抑制能逆转CAFs特征获得，动物实验证实STAT3阻断抑制肿瘤进展。
讨论部分指出，该研究首次揭示CAFs可不依赖肿瘤细胞自主激活邻近NFs，CXCL12/STAT3轴是这一过程的核心分子开关。这一发现突破了传统"肿瘤细胞中心"的CAFs激活认知，提出基质细胞自主的恶性循环模型。从转化医学角度看，靶向CXCL12/STAT3轴具有双重优势：既减少促肿瘤CAFs数量，又阻断其分泌的促转移因子。研究局限性在于尚未阐明CXCL12调控STAT3的具体中间分子，且长期培养中NFs的自发激活现象仍需解决。
这项研究为理解TME中基质细胞的恶性转化提供了新范式，针对CXCL12/STAT3轴的抑制剂如AMD3100（已用于造血干细胞动员）或可快速转化应用于临床。未来研究可探索该通路在其他CXCL12依赖性恶性肿瘤中的普适性，并为开发联合靶向肿瘤细胞与CAFs的治疗策略奠定理论基础。